La investigación -también liderada por el biólogo computacional Toby Gibson del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), en Heidelberg, Alemania- fue recientemente tapa de “Science Signaling”, la revista científica de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (AAAS, por sus siglas en inglés).
Chemes estudió Ciencias Biológicas en la Universidad de Buenos Aires y realizó una maestría en la Universidad Rockefeller en Nueva York (Estados Unidos); actualmente es investigadora independiente de Conicet y directora del Laboratorio de Estructura, Función y Plasticidad de Proteínas del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas (IIB) de la UNSAM.
De la investigación también participó una becaria doctoral del Conicet en la Fundación Instituto Leloir (FIL), Elizabeth Martínez Pérez, quien se encontraba trabajando en el EMBL, Alemania.
T: ¿En qué consiste el hallazgo que realizaron?
Lucía Chemes: Todo virus para entrar a las células primero tiene que reconocer a una molécula que se llama receptor. En el caso del SARS-CoV-2 el receptor celular que conocemos se llama ACE2, aunque en el trabajo planteamos que es probable que haya otros receptores que todavía no conocemos, como sucede con otros virus que utilizan más de un receptor, esta hipótesis surge porque no hay tanta presencia de ACE2 en los pulmones, que es donde el nuevo coronavirus hace más daño.
Una vez que el virus se adhiere al receptor, que es el primer paso, tiene que entrar a la célula y para eso hace un proceso, que técnicamente se llama endocitosis: la membrana celular se curva hacia adentro y se forma una vesícula que contiene al virus, y así la célula “internaliza” al virus y lo ingresa; para que ocurra ese proceso hay muchos mecanismos moleculares que se tienen que desencadenar.
Lo que descubrimos en el trabajo fueron algunos elementos presentes en el receptor celular (ACE2), y en otras moléculas que postulamos que podían ser co-receptores, que nos dan indicios de cómo puede ser el proceso de señalización de entrada del virus. Esos elementos señalizadores se llaman técnicamente “motivos lineales”.
Las células usan este tipo de señalización para muchos procesos incluyendo la endocitosis, que normalmente permite el reciclado de material desde y hacia la superficie celular. Lo que hace el virus es utilizar este mecanismo para ingresar a la célula, entonces nuestro descubrimiento fue identificar esos “motivos lineales” que sirven de señalización para que se produzca el ingreso.
T: ¿Cómo realizaron este hallazgo?
L.C: Lo que hicimos fue inspeccionar las secuencias proteicas (de aminoácidos) de las proteínas receptoras del virus como ACE2 que se obtienen “traduciendo” las secuencias genéticas. Como nuestro grupo ya venía trabajando con los “motivos lineales” y somos capaces de reconocerlos en una secuencia, lo que hicimos fue buscarlos en las secuencias de las ACE2 y otros receptores.
Además de identificar esas señales en las secuencias del receptor, y gracias a una colaboración con científicos de la Universidad de Upsala (Suecia), pudimos comprobar que esos “motivos lineales” que habíamos identificado eran capaces de unirse a las proteínas que postulamos para desencadenar el proceso de ingreso del virus a la célula.
T: ¿Qué utilidad tiene este conocimiento?
L.C: Para combatir un patógeno o una enfermedad lo primero que se necesita es comprenderla, entender los mecanismos, porque sino es muy difícil elaborar terapias.
Por ejemplo, al identificar esos mecanismos nosotros descubrimos que hay un tipo de enzimas, las “tirosina quinasas”, que participan en el proceso activando esos “motivos lineales” que mencionábamos antes, que son como los “señalizadores” para que el virus ingrese.
En la actualidad ya hay drogas que inhiben esas enzimas que se podrían probar como terapia, que actualmente se utilizan contra el cáncer. Pueden funcionar o no, pero al comprender el proceso se pueden sumar más drogas candidatas como terapias posibles.
T: ¿Medir esa enzima podría dar un indicador sobre si un paciente se va a agravar o no?
L.C: Lo más probable es que no, porque se trata de una enzima muy común que participa en muchos otros procesos a nivel molecular, pero habría que probar.
T: ¿Qué se podría hacer con esta información de aquí en más?
L.C: Una prueba posible sería ver si los fármacos que postulamos son capaces de inhibir el ingreso celular en modelos experimentales; otra sería eliminar esas señales del receptor y ver si al suceder esto el virus no puede entrar. Es decir, hay muchas pruebas a nivel celular que se pueden hacer a partir de esta información que permitirán conocer en mayor profundidad el proceso de entrada del virus a la célula, y pueden llevar a utilizar fármacos que existen o a desarrollar otros nuevos para combatir la infección viral, de hecho algunos de estos fármacos están siendo testeados en ensayos clínicos para Covid-19.
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